Correction à long terme de la mutation 621+1G>T dans les voies respiratoires de la fibrose kystique

Le Québec présente un taux élevé de fibrose kystique, causé par des mutations génétiques qui surviennent rarement dans d’autres populations. La plus fréquente de ces rares mutations qui se produit sur ~24% de tous les chromosomes de la fibrose kystique dans la population de la région du Saguenay-Lac Saint-Jean, conduit à la perte de la protéine CFTR et à une incapacité à répondre aux traitements contre la fibrose kystique. Des progrès ont été réalisés dans le développement de thérapies géniques visant à corriger les mutations de la fibrose kystique ou à administrer une copie saine du gène CFTR aux cellules des voies respiratoires. Cependant, la délivrance du gène CFTR normal aux cellules tapissant la surface des voies respiratoires reste un défi et doit être répété régulièrement car ces cellules sont remplacées tous les 1 à 2 mois. Cet obstacle pourrait être surmonté en réparant les cellules souches basales, qui s’autorenouvellent et génèrent tous les types de cellules présents à la surface des voies respiratoires. Toutefois, les cellules souches basales se trouvent sous la couche de cellules de surface, qui constitue une barrière aux thérapies géniques délivrées à partir du lumen des voies respiratoires. Ce projet développera des méthodes pour perturber temporairement cette barrière afin de permettre l’accès des thérapies géniques aux cellules souches basales. Récemment, il est devenu possible de modifier le code génétique et de réparer potentiellement les mutations responsables de la fibrose kystique, mais certaines mutations se produisent à des sites plus difficiles à corriger. Le deuxième objectif du projet est de développer une méthode d’édition génomique de la mutation rare la plus fréquente au Québec et de la tester en laboratoire à l’aide de cellules pulmonaires.